Design and Synthesis of Barbiturates and Hydantoins with Multitarget Antidiabetic Effect☆

Abstract

^☆ Taking in part of the Master in Pharmacy thesis of S. Juárez-Cruz

In current work, we prepared a series of ten 4-aryloxy-5-benzylidenebarbiturates and hydantoins as 1,3-thiazolidine-2,4-dione bioisosteres. An in silico pharmacological consensus analysis (PHACA) was conducted to assess the pharmacokinetic, pharmacodynamics, biopharmaceutical, and toxicological properties of compounds 1-10. The goal was to identify computationally safe hits using a color-coded system resembling a traffic light. The compounds identified as safe computational hits through PHACA were 1, 2, and 4 from the barbiturate series, which were then selected by in vitro assays targeting PPAR-γ, GPR40, and GLUT-4 gene expression. Additionally, these three compounds underwent in vivo evaluation through a glucose tolerance curve assay conducted on normoglycemic mice. Compounds 1 and 4 exhibited antihyperglycemic effects within the first thirty minutes post-administration. Molecular docking studies were conducted to clarify the dual effect and binding mode of compounds 1, 2 and 4 on PPAR-γ and GPR40. Compounds 1 and 4 exhibited robust in vitro and in vivo efficacy and could be considered as multitarget modulators with antidiabetic effect.

Resumen. En este trabajo se preparó una serie de diez 4-ariloxi-5-bencilidenobarbituratos e hidantoínas como bioisósteros de la 1,3-tiazolidina-2,4-diona. Se realizó un análisis de consenso farmacológico in silico (PHACA) para evaluar las propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas, biofarmacéuticas y toxicológicas de los compuestos 1-10. El objetivo era identificar hits computacionales seguros utilizando un sistema codificado por colores que se asemeja a un semáforo. Los compuestos identificados como hits computacionales seguros fueron 1, 2 y 4 de la serie de barbituratos, que se eligieron para ensayos in vitro dirigidos a la expresión génica de PPAR-γ, GPR40 y GLUT-4. Además, estos tres compuestos se sometieron a una evaluación in vivo mediante un ensayo de curva de tolerancia a la glucosa realizado en ratones normoglucémicos. Los compuestos 1 y 4 exhibieron efectos antihiperglucémicos dentro de los primeros treinta minutos posteriores a la administración. Se realizaron estudios de acoplamiento molecular para clarificar el efecto dual y el modo de unión de los compuestos 1, 2 y 4 en PPAR-γ y GPR40. Los compuestos 1 y 4 exhibieron una sólida eficacia in vitro e in vivo, por lo que pueden considerarse moduladores polifarmacológicos con efecto antidiabético.