In Vitro and In Silico Studies of Bis-furyl-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-ones on Dengue Virus

Authors

  • Ivette Morales-Salazar Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa
  • Carlos E. Garduño-Albino Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa
  • Flora P. Montes-Enríquez Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa
  • Atilano Gutiérrez-Carrillo Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa
  • Yareli Rojas-Aguirre Instituto de Investigaciones en Materiales, Universidad Nacional Autónoma de México
  • Nancy Viridiana Estrada-Toledo Centro de Investigación Clínica, Health Pharma Professional Research S.A. de C.V.
  • Jorge Sandoval-Basilio Universidad Hipócrates
  • Sofía Lizeth Alcaraz-Estrada Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE
  • Erik Díaz-Cervantes Centro Interdisciplinario del Noreste, Universidad de Guanajuato
  • Eduardo González-Zamora Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa
  • Alejandro Islas-Jácome Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

DOI:

https://doi.org/10.29356/jmcs.v68i1.2103

Keywords:

Dengue virus replicon, In vitro assays, In silico simulations, Docking, Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-ones, Ugi-Zhu reaction, dengue virus serotype 4

Abstract

A series of six bis-furyl-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-ones synthesized via an Ugi-Zhu reaction coupled to a cascade process [aza Diels-Alder cycloaddition/N-acylation/aromatization] were evaluated in vitro against Dengue virus serotype 4 infection, and the Dengue virus replicon system encoding a Renilla luciferase gen reporter. Also, in silico studies on the non-structural protein 3 (NS3), a flavivirus protease comprising an attractive target for development of therapeutic antivirals bound to non-structural protein 2B (NS3-NS2B) were performed. The in vitro results showed that compounds 1a and 1b reduced the expression of Renilla luciferase in 44.2 and 31.6%, respectively. Additionally, the same compounds decreased viral load, thus revealing their potential activity against Dengue virus serotype 4. From in silico simulations, it was developed a NS3-NS2B model, which was used as a target for the studied molecules. Computational results agree with experimental data, showing that 1a is the best ligand. Finally, a pharmacophoric model was computed for NS3-NS2B, which shows that the ligands need two hydrophobic and one hydrophilic fragment. Such results suggest that two out of the six synthesized bis-furyl-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-ones derivatives presents potential antiviral activity against Dengue virus in vitro.

 

Resumen. Una serie de seis bis-furil-pirrolo[3,4-b]piridin-5-onas sintetizadas vía una reacción Ugi-Zhu acoplada a un proceso en cascada [cicloadición aza Diels-Alder/N-acilación/aromatización] fueron evaluadas in vitro contra infección por el serotipo 4 del virus del dengue y el sistema de replicón del virus del Dengue que codifica un gen reportero de la luciferasa de la Renilla. Además, se realizaron estudios in silico sobre la proteína no estructural 3 (NS3), una proteasa de flavivirus que comprende un blanco atractivo para el desarrollo de antivirales terapéuticos unidos a la proteína no estructural 2B (NS3-NS2B). Los estudios in vitro revelaron que los compuestos 1a y 1b reducen la expresión de Renilla luciferasa en un 44.2 y 31.6%, respectivamente. Adicionalmente, estos compuestos redujeron la carga viral, revelando así su actividad potencial contra el virus del Dengue serotipo 4. Derivado de las simulaciones in silico, se obtuvo un modelo homólogo para NS3-NS2B, el cual fue considerado como blanco de las moléculas estudiadas. Los resultados computacionales correlacionan con los experimentales, mostrando que 1a es el mejor ligando. Finalmente, se generó un modelo farmacofórico para NS3-NS2B, el cual muestra que los ligandos necesitan dos fragmentos hidrofóbicos y uno hidrofílico. Estos resultados demuestran que dos de los seis compuestos que se estudiaron presentan actividad antiviral in vitro.

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Author Biographies

Ivette Morales-Salazar, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

Departamento de Química, MSc.

Carlos E. Garduño-Albino, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

Departamento de Química, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, Av. Ferrocarril San Rafael Atlixco 186, Col. Leyes de Reforma 1A Sección, Iztapalapa, Ciudad de México, C.P. 09310, México.

Flora P. Montes-Enríquez, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

 

Departamento de Química

Atilano Gutiérrez-Carrillo, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

Departamento de Química, MSc.

Yareli Rojas-Aguirre, Instituto de Investigaciones en Materiales, Universidad Nacional Autónoma de México

Departamento de Polímeros, PhD.

Nancy Viridiana Estrada-Toledo, Centro de Investigación Clínica, Health Pharma Professional Research S.A. de C.V.

Coordinación de Comités de Evaluación en Salud, BSc.

Jorge Sandoval-Basilio, Universidad Hipócrates

Laboratorio de Biología Molecular, PhD.

Sofía Lizeth Alcaraz-Estrada, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE

División de Medicina Genómica, PhD.

Erik Díaz-Cervantes, Centro Interdisciplinario del Noreste, Universidad de Guanajuato

Departamento de Alimentos, PhD.

Eduardo González-Zamora, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

Departamento de Química, PhD.

Alejandro Islas-Jácome, Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa

Departamento de Química, PhD.

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Published

2024-01-01

Issue

Section

Special Issue dedicated to Prof. Joaquín Tamariz